Альберт Великий полагал, что трансмутация металлов заключается в происходит вида и плотности. Изменение же свойств металлов происходит под действием мышьяка (окрашивает металлы в жёлтый цвет) и воды (сжимаясь и уплотняясь, она увеличивает плотность металлов). Описывая проведение алхимических операций, он приводит ряд правил, которым надо следовать в работе: хранить молчание, скрываться от глаз людских, соблюдать время и т. д.

В XVIв. особой популярностью пользовались сочинения Василия Валентина («могущественный царь»): «О тайной философии», «О великом камне древних мудрецов», «Триумфальная колесница антимония». Правда, все попытки установить подлинное имя автора не удались; видимо, под этим псевдонимом писал неизвестный алхимик, возможно, не один.

Признавая трансмутацию металлов и начала алхимиков, Василий Валентин особо подчеркивал, что алхимические элементы металлов не имеют ничего общего с реальными элементами того же названия:

«Все, писавшие о семенах металлов, согласны в том, что сера представляет мужское семя металлов, а ртуть- женское семя; но это нужно понимать разумом и не принимать за семена металлов обыкновенную серу и обыкновенную ртуть, потому что обыкновенная ртуть, будучи сама металлом, не может быть семенем металлов». Также не могут быть «семенем» металлов обыкновенная сера и соль. Последняя, по его мнению, характеризует способность металлов растворяться в кислотах.

В алхимических изысканиях Василия Валентина уже чувствует большая практическая направленность. Так, он первым упоминает о соляной кислоте («соляном спирте»), предлагает способ получения её из поваренной соли и железного купороса, описывает её действие на металлы и некоторые оксиды. Сурьме и её соединениям посвящено сочинение «Триумфальная колесница антимония».

Но не все средневековые учёные принимали основные теоретические положения алхимиков. И одним из таких учёных был Авиценна. Этим латинским именем называли знаменитого арабского философа и врача абу Али ал-Хусейна ибн Сину (980-1037), таджика по национальности, родившегося недалеко от Бухары. Он создал около 300 трудов, и некоторые из них («Медицинский канон», «Книга исцеления», «Книга знаний») пользуются известностью и в настоящие время. Им описана почти тысяча различных веществ, среди которых были металлы, Авиценна считал серу и ртуть, но отрицал возможность превращения одного металла в другой, поскольку полагал, что для этого нет путей.

Не верил в трансмутацию и алхимические начала величайший итальянский учёный и художник Леонардо да Винчи (1452-1519), поставивший своей целью «постичь происхождение многочисленных созданий природы». Он опирался на эксперимент, который он считал посредником «между искусной природой и родом человеческим» и который «должно производить многократно, чтобы какое-нибудь случайное обстоятельство не повлияло бы на его результаты».

Леонардо да Винчи признавал практическую алхимию, которая могла приносить пользу, но резко выступал против тех алхимиков, которые ставили своей целью получение золота. Он считал, что человек не может создавать простые вещества, а тем более превращать их одно в другое, да и ртуть не может быть общим «семенем» металлов, поскольку «природа разнообразит семена соответственно различию вещей».